Rapamycyna

Rapamycyna łagodzi uszkodzenia neuronów i moduluje aktywację mikrogleju po niedokrwieniu mózgu

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 4

Rok: 2024

Autorzy: Yue Zhang, Donghai Li, Hao Gao, Haiyu Zhao, Shengxiang Zhang, Ting Li

Czasopismo: Molecular neurobiology (1)

Główne wnioski: Rapamycyna redukuje uszkodzenia neuronów i zmienia aktywację mikrogleju po niedokrwieniu mózgu, potencjalnie oferując obiecujące podejście terapeutyczne do leczenia niedokrwiennych chorób naczyń mózgowych.

Streszczenie: Neurony i mikroglej są wrażliwe na mikrokrążenie mózgowe, a ich reakcje odgrywają kluczową rolę w procesach patologicznych, będąc jednocześnie głównymi komórkami docelowymi wielu leków stosowanych w leczeniu chorób mózgu. Rapamycyna wykazuje korzystne działanie w wielu chorobach; jednak nie jest jasne, czy może wpływać na uszkodzenia neuronów lub zmieniać aktywację mikrogleju po globalnym niedokrwieniu mózgu. W tym badaniu zastosowano globalne niedokrwienie mózgu w połączeniu z leczeniem rapamycyną u myszy CX3CR1^GFP/+ i zbadano wpływ rapamycyny na deficyt neuronów oraz aktywację mikrogleju. Wyniki wykazały, że rapamycyna zmniejszała utratę neuronów, neurodegenerację i uszkodzenia ultrastrukturalne po niedokrwieniu (badania histologiczne i TEM). Co ciekawe, rapamycyna tłumiła deramifikację i proliferację mikrogleju oraz zmniejszała jego gęstość. Barwienie immunofluorescencyjne wykazało, że rapamycyna przesuwała polaryzację mikrogleju w stronę stanu przeciwzapalnego. Ponadto rapamycyna hamowała również aktywację astrocytów. Analizy qRT-PCR wykazały istotne zmniejszenie czynników prozapalnych oraz wzrost czynników przeciwzapalnych po leczeniu rapamycyną. W efekcie testy behawioralne wykazały, że rapamycyna istotnie łagodziła uszkodzenia mózgu po udarze. Podsumowując, nasze badanie sugeruje, że rapamycyna zmniejszała uszkodzenia neuronów, zmieniała stan aktywacji mikrogleju i zapewniała bardziej korzystne środowisko immunologiczne w mózgu, co może być obiecującą strategią leczenia niedokrwiennych chorób naczyń mózgowych.

Rapamycyna przywraca unaczynienie mózgu, metabolizm i barierę krew-mózg w modelu zapalnego starzenia

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 26

Rok: 2021

Autorzy: R. Towner, Rafal Gulej, M. Zalles, D. Saunders, N. Smith, M. Lerner, K. Morton, A. Richardson

Czasopismo: GeroScience (1)

Główne wnioski: Rapamycyna może pełnić terapeutyczną rolę w hamowaniu neurozapalenia przez normalizację unaczynienia mózgu, bariery krew-mózg oraz wybranych metabolitów w modelu zapalnego starzenia.

Streszczenie: Rapamycyna (RAPA) wykazuje właściwości neuroprotekcyjne w różnych patologiach neurozapalnych, w tym w starzeniu mózgu. Za pomocą technik rezonansu magnetycznego (MRI) zbadano wpływ RAPA w modelu zapalnego starzenia wywołanym lipopolisacharydem (LPS) w mózgach szczurów. Szczury otrzymywały sól fizjologiczną (kontrola), LPS lub LPS w połączeniu z RAPA (podawaną w pokarmie przez 6 tygodni). ASL MRI wykorzystano do pomiaru przepływu krwi w mózgu, MRS do oceny poziomu metabolitów, CE-MRI do oceny przepuszczalności bariery krew-mózg. Immunohistochemia potwierdziła neurozapalny charakter modelu. RAPA przywracała poziomy NF-κB i HIF-1α do normy. RAPA znacząco przywracała przepływ krwi w korze mózgowej po LPS (p < 0,05), ale nie w hipokampie. W hipokampie RAPA przywracała poziom kreatyny oraz N-acetyloasparaginianu po 6 tygodniach od LPS. Poziom mio-inozytolu zmniejszał się pod wpływem RAPA bezpośrednio po LPS. RAPA znacząco przywracała barierę krew-mózg po LPS zarówno w korze, jak i w hipokampie (p < 0,05). Zwiększała też procentową zmianę sygnału BOLD w korze po 3 tygodniach i w hipokampie po 6 tygodniach po LPS. Leczenie RAPA normalizowało poziomy markerów neuronalnych i makronaczyniowych (EphB2). Wyniki sugerują, że RAPA może odgrywać ważną rolę terapeutyczną w hamowaniu neurozapalenia poprzez normalizację unaczynienia mózgu, bariery krew-mózg i wybranych metabolitów, z wysokim potencjałem translacyjnym.

Rapamycyna aktywuje mitofagię i łagodzi deficyty poznawcze oraz plastyczności synaptycznej w modelu myszy z chorobą Alzheimera

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 52

Rok: 2021

Autorzy: Hui Wang, Jingxuan Fu, Xinxin Xu, Zhuo Yang, Tao Zhang

Czasopismo: The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences (1)

Główne wnioski: Rapamycyna aktywuje mitofagię i łagodzi deficyty poznawcze oraz plastyczności synaptycznej u myszy z chorobą Alzheimera, co potencjalnie wskazuje na rolę mitofagii w usuwaniu uszkodzonych mitochondriów.

Streszczenie: Choroba Alzheimera (AD) jest przewlekłą chorobą neurodegeneracyjną, charakteryzującą się uszkodzeniem funkcji poznawczych i plastyczności synaptycznej. Rapamycyna jest aktywatorem autofagii/mitofagii, odgrywającym ważną rolę w rozpoznawaniu i degradacji uszkodzonych mitochondriów. Celem tego badania było zbadanie wpływu rapamycyny na deficyty poznawcze i plastyczności synaptycznej indukowane przez AD oraz określenie, czy mechanizm ten związany jest z mitofagią. Wyniki wykazały, że rapamycyna zwiększała mitofagię zależną od parkiny i sprzyjała fuzji mitofagosomów i lizosomów w hipokampie myszy APP/PS1. Rapamycyna poprawiała zdolności uczenia się i pamięci, plastyczność synaptyczną oraz ekspresję białek synaptycznych, hamowała apoptozę zależną od cytochromu C, zmniejszała stres oksydacyjny i przywracała funkcje mitochondrialne u myszy APP/PS1. Dane sugerują, że rapamycyna skutecznie łagodzi zachowania przypominające AD i deficyty plastyczności synaptycznej u tych myszy, co związane jest ze zwiększoną mitofagią. Nasze wyniki mogą odkrywać istotną funkcję mitofagii w eliminacji uszkodzonych mitochondriów, co łagodzi patologię związaną z chorobą Alzheimera.

Wpływ i mechanizm działania rapamycyny na deficyty poznawcze w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera: przegląd systematyczny i metaanaliza badań przedklinicznych

Typ dowodu: Metaanaliza

Liczba cytowań: 2

Rok: 2024

Autorzy: Jie Cai, Danni Xie, Fanjing Kong, Zhenwei Zhai, Zhishan Zhu, Yanru Zhao, Ying Xu, Tao Sun

Czasopismo: Journal of Alzheimer's Disease (1)

Główne wnioski: Leczenie rapamycyną poprawia zdolności uczenia się i pamięci w modelach zwierzęcych choroby Alzheimera poprzez redukcję odkładania się płytek związanych z wiekiem oraz wspomaganie autofagii.

Streszczenie: Tło: Choroba Alzheimera (AD), najczęstsza postać demencji, pozostaje chorobą trudną do zdiagnozowania, a obecnie brak skutecznych leków całkowicie ją leczących. Wykazano, że rapamycyna opóźnia proces starzenia u myszy i poprawia zdolności uczenia się i pamięci w modelach zwierzęcych AD. Cel: Głównym celem tego przeglądu systematycznego i metaanalizy było zbadanie efektów i mechanizmów działania rapamycyny na modelach zwierzęcych AD poprzez analizę wskaźników behawioralnych i cech patologicznych. Metody: Przeszukano sześć baz danych i wybrano 13 badań zgodnie z kryteriami. Trzech autorów niezależnie oceniało literaturę i jakość metodologiczną. Wykonano analizy podgrup dla różnych modeli, dawek i częstotliwości podawania. Wyniki: Test Morris Water Maze wykazał skrócenie czasu ucieczki o 15,60 sekundy pod wpływem rapamycyny, co wskazuje na poprawę uczenia się, oraz wzrost liczby przebytych platform o 1,53 raza, co świadczy o poprawie pamięci. Wnioski: Rapamycyna zmniejszała odkładanie się blaszek przez obniżenie produkcji AβPP i aktywności β- oraz γ-sekretazy, zwiększała oczyszczanie amyloidu β przez promowanie autofagii oraz zmniejszała hiperfosforylację tau przez wzrost poziomu enzymu degradującego insulinę.

Przewlekłe podawanie rapamycyny przywraca integralność i funkcje naczyń mózgowych przez aktywację syntazy NO i poprawia pamięć u objawowych myszy z modelem choroby Alzheimera

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 189

Rok: 2013

Autorzy: Ai-Ling Lin, Wei Zheng, J. Halloran, R. Burbank, S. Hussong, M. Hart, M. Javors, Y. Shih, E. Muir, R. S. Fonseca, R. Strong, A. Richardson, J. Lechleiter, P. Fox, V. Galvan

Czasopismo: Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (1)

Główne wnioski: Przewlekłe leczenie rapamycyną po wystąpieniu objawów choroby Alzheimera przywraca integralność i funkcje naczyń mózgowych oraz poprawia funkcje poznawcze i pamięć u objawowych myszy.

Rapamycyna i choroba Alzheimera: czas na badanie kliniczne?

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 135

Rok: 2019

Autorzy: M. Kaeberlein, V. Galvan

Czasopismo: Science Translational Medicine (1)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje obiecujące efekty w modelach zwierzęcych neurodegeneracji i starzenia, ale nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera.

Streszczenie: W tej perspektywie autorzy postulują, że kliniczne badania rapamycyny u pacjentów z chorobą Alzheimera są od dawna potrzebne. Lek rapamycyna wykazuje korzystne efekty w wielu modelach zwierzęcych neurodegeneracji i starzenia, w tym modelach mysich choroby Alzheimera. Mimo silnych dowodów przedklinicznych, żadne badania kliniczne nie sprawdzały rapamycyny ani innych inhibitorów mTOR u pacjentów z AD. Autorzy argumentują, że takie badania powinny zostać przeprowadzone.

Leczenie rapamycyną w modelach zwierzęcych urazów mózgu; przegląd systematyczny i metaanaliza

Typ dowodu: Metaanaliza

Liczba cytowań: 2

Rok: 2023

Autorzy: Mohammad Kiah, Amir Azimi, Razieh Hajisoltani, Mahmoud Yousefifard1

Czasopismo: Archives of Academic Emergency Medicine (1)

Główne wnioski: Leczenie rapamycyną znacząco zmniejsza apoptozę i stan zapalny u gryzoni z urazem mózgu, poprawiając status neurologiczny, ale nie przywracając sprawności ruchowej.

Streszczenie: Wprowadzenie: W związku z potencjałem poprawy funkcji i stanu neurologicznego w urazie mózgu po zastosowaniu rapamycyny, przegląd systematyczny i metaanaliza miały na celu ocenę skuteczności leczenia rapamycyną w modelach zwierzęcych urazu mózgu. Metody: Przeszukano bazy Medline, Embase, Scopus i Web of Science do 1 lipca 2023. Dwóch niezależnych badaczy dokonało selekcji artykułów. Oceniono wskaźniki apoptozy, stanu zapalnego, lokomocji i statusu neurologicznego. Wyniki: Analiza połączonych danych wykazała istotną redukcję liczby komórek apoptotycznych i markerów zapalnych oraz poprawę statusu neurologicznego u gryzoni z TBI. Nie obserwowano poprawy w teście chwytu. Wnioski: Dowody o niskiej do umiarkowanej jakości wskazują na istotne zmniejszenie markerów apoptozy i stanu zapalnego oraz poprawę stanu neurologicznego po rapamycynie u gryzoni z TBI, bez poprawy funkcji ruchowej.

Rapamycyna poprawia zaburzenia poznawcze wywołane sewofluranem u starych szczurów poprzez aktywację autofagii przez szlak TLR4/MyD88/NF-κB

Typ dowodu: Randomizowane badanie kontrolowane (RCT)

Liczba cytowań: 12

Rok: 2019

Autorzy: Yan Li, Lidan Liu, Yue Tian, Jin Zhang

Czasopismo: Molecular Medicine Reports (2)

Główne wnioski: Rapamycyna poprawia zaburzenia poznawcze wywołane sewofluranem u starych szczurów przez łagodzenie uszkodzeń mózgu, hamowanie apoptozy i aktywację autofagii poprzez szlak TLR4/MyD88/NF-κB.

Streszczenie: Celem badania było określenie ochronnego wpływu rapamycyny na zaburzenia poznawcze wywołane sewofluranem u starych szczurów oraz jej wpływu na białka związane z autofagią i mechanizmy regulacyjne szlaku TLR4/MyD88/NF-κB. Szczury przydzielono do pięciu grup, w tym grupa kontrolna, sewofluranu, przed leczeniem rapamycyną, inhibitor TLR4 oraz inhibitor autofagii 3MA. Test labiryntu wodnego oceniał funkcje poznawcze. Analizy histologiczne, TUNEL, ELISA, western blot oraz RT-qPCR służyły do oceny uszkodzeń tkanki mózgowej, apoptozy, markerów stanu zapalnego, ekspresji białek autofagii i aktywności szlaku TLR4/MyD88/NF-κB. Wyniki wykazały, że rapamycyna łagodziła zaburzenia poznawcze, ograniczała uszkodzenia tkanki mózgowej, hamowała apoptozę i aktywowała autofagię poprzez szlak TLR4/MyD88/NF-κB.

Rapamycyna odpowiada na chorobę Alzheimera: potencjalna terapia translacyjna

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 15

Rok: 2023

Autorzy: Si-Jia Hou, Sheng-Xiao Zhang, Yang Li, Sui-yi Xu

Czasopismo: Clinical Interventions in Aging (1)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje potencjał w spowalnianiu postępu choroby Alzheimera przez redukcję odkładania amyloidu, hamowanie hiperfosforylacji tau, utrzymanie funkcji mózgu u nosicieli genu APOE4 oraz redukcję przewlekłego zapalenia.

Streszczenie: Choroba Alzheimera (AD) to sporadyczna lub dziedziczna choroba neurodegeneracyjna o powolnym początku z postępującym upośledzeniem funkcji poznawczych. Mimo licznych badań brak skutecznych leków odwracających objawy i patologię AD. Rapamycyna jako inhibitor mTOR wykazuje korzystny wpływ w modelach zwierzęcych i komórkowych, zarówno przed wystąpieniem objawów, jak i we wczesnym stadium. Opóźnia postęp AD poprzez redukcję odkładania β-amyloidu, hamowanie hiperfosforylacji tau, utrzymywanie funkcji mózgu u nosicieli APOE ε4, eliminację przewlekłego stanu zapalnego i poprawę funkcji poznawczych.

Rapamycyna hamuje starzenie się mózgu u szczurów OXYS z przyspieszonym starzeniem

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 60

Rok: 2013

Autorzy: N. Kolosova, Anton O. Vitovtov, N. Muraleva, A. Akulov, N. Stefanova, M. Blagosklonny

Czasopismo: Aging (Albany NY) (2)

Główne wnioski: Niskie przewlekłe dawki rapamycyny mogą hamować starzenie się mózgu u szczurów OXYS, poprawiając zachowanie i zapobiegając neurodegeneracji bez wywoływania toksyczności.

Streszczenie: Starzenie się komórkowe i organizmalne jest częściowo napędzane przez szlak mTOR, a rapamycyna wydłuża życie u C. elegans, Drosophila i myszy. Badano wpływ rapamycyny na starzenie się mózgu szczurów OXYS, które wcześnie wykazują cechy starzenia i deficyty poznawcze. Leczenie rapamycyną poprawiało zachowanie, zmniejszało lęk i zapobiegało zmianom strukturalnym w mózgu. Rapamycyna redukowała poziom białka Tau i jego fosforylację oraz liczbę ognisk demielinizacji. Nie obserwowano toksyczności.

Wpływ rapamycyny na wiązanie insuliny przez komórki śródbłonka mózgu oraz transport przez barierę krew–mózg

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 1

Rok: 2021

Autorzy: S. Nguyen, W. Banks, E. Rhea

Czasopismo: Medical Sciences (1)

Główne wnioski: Rapamycyna może poprawiać funkcje poznawcze przez zmianę sygnalizacji insulinowej w komórkach śródbłonka mózgu, a nie przez bezpośredni wpływ na transport insuliny przez barierę krew–mózg.

Streszczenie: Rapamycyna jest egzogennym związkiem poprawiającym funkcje poznawcze w modelach mysich AD i regulującym szlaki sygnałowe receptora insuliny. Insulina poprawia funkcje poznawcze w modelach gryzoni. Przeprowadzono pomiary wpływu rapamycyny na poziomy czynników surowicy, sygnalizację insulinową, wiązanie naczyniowe i farmakokinetykę transportu przez barierę krew–mózg. Przewlekła rapamycyna zmieniała poziomy czynników surowiczych oraz sygnalizację receptorów insulinowych w śródbłonku, ale nie wpływała istotnie na transport insuliny przez BBB.

Wstępne podanie rapamycyny łagodzi uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu w sposób zależny od dawki przez hamowanie autofagii i szlaku NFκB u szczurów

Typ dowodu: Randomizowane badanie kontrolowane (RCT)

Liczba cytowań: 9

Rok: 2020

Autorzy: Liru Li, Jie Huang

Czasopismo: Dose-Response (2)

Główne wnioski: Wstępne podanie rapamycyny poprawia funkcje pamięciowe i zmniejsza uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu u szczurów przez hamowanie aktywności autofagicznych i szlaku NFκB.

Streszczenie: Rapamycyna łagodzi uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjne mózgu, ale jej mechanizm działania jest kontrowersyjny. Badanie oceniało molekularne mechanizmy działania rapamycyny u szczurów. Wstępne podanie rapamycyny poprawiało funkcje pamięci po I/R, redukowało rozmiar zawału i ekspresję markerów uszkodzenia, a także poziomy LC-3 i NFκB, wskazując, że działanie ochronne zależy od hamowania autofagii i aktywności NFκB.

Pojedyncza dawka rapamycyny zwiększa metabolizm glukozy w mózgu, ale zmniejsza gęstość synaptyczną u szczurów Long-Evans: badanie obrazowe PET

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 0

Rok: 2025

Autorzy: Frederik Gudmundsen, Zhen Li, Christina Baun, Jonas E. Svensson, Niels Langkjær, M. Palner, P. Plavén-Sigray

Czasopismo: bioRxiv ()

Główne wnioski: Pojedyncza dawka rapamycyny zwiększa metabolizm glukozy w mózgu, ale zmniejsza gęstość synaptyczną u szczurów Long-Evans, sugerując wielowymiarowe efekty w mózgu.

Streszczenie: Rapamycyna, inhibitor mTOR, wykazuje potencjał neuroprotekcyjny w badaniach przedklinicznych. Zmniejszony metabolizm glukozy w mózgu i utrata gęstości synaptycznej są cechami choroby Alzheimera, które można mierzyć za pomocą obrazowania PET. Badano wpływ pojedynczej dawki rapamycyny na metabolizm glukozy i gęstość synaptyczną w mózgach szczurów Long-Evans. Rapamycyna istotnie zwiększała pobór glukozy w wielu obszarach mózgu, ale równocześnie zmniejszała gęstość synaptyczną po 24 godzinach, wskazując na złożone działanie w mózgu i potencjalną przydatność markerów PET w przyszłych badaniach klinicznych.

Nanostrukturalne nośniki lipidowe dekorowane transferyną (NLC) jako obiecujący system dostarczania rapamycyny w chorobie Alzheimera: badanie in vivo

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 10

Rok: 2022

Autorzy: F. Khonsari, M. Heydari, M. Sharifzadeh, H. Valizadeh, R. Dinarvand, F. Atyabi

Czasopismo: Biomaterials advances (1)

Główne wnioski: Nanostrukturalne nośniki lipidowe dekorowane transferyną wykazują potencjał jako bezpieczny i skuteczny system dostarczania rapamycyny do mózgu, poprawiając pamięć i neuroprotekcję w chorobie Alzheimera.

Rapamycyna i choroba Alzheimera: miecz obosieczny?

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 76

Rok: 2019

Autorzy: Julian M. Carosi, T. Sargeant

Czasopismo: Autophagy (1)

Główne wnioski: Rapamycyna może być użyteczna we wczesnych stadiach choroby Alzheimera, jednak jej stosowanie w późniejszych stadiach może nasilić uszkodzenia mózgu.

Streszczenie: Liczne badania wskazują, że hamowanie szlaku MTOR przez rapamycynę redukuje objawy neuropatologiczne AD w modelach zwierzęcych. Jednak interwencje rozpoczynano przed lub we wczesnych stadiach patologii. W późniejszych stadiach, gdy dochodzi do uszkodzeń lizosomalnych, leczenie rapamycyną może nasilać te zmiany. Autorzy podsumowują, że rapamycyna powinna być rozważana tylko u osób we wczesnym stadium AD.

Rapamycyna i choroba Alzheimera: hipoteza skutecznego zastosowania rapamycyny w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 22

Rok: 2023

Autorzy: Julian M. Carosi, T. Sargeant

Czasopismo: Autophagy (1)

Główne wnioski: Rapamycyna może mieć potencjał w zapobieganiu chorobie Alzheimera przy zastosowaniu we wczesnym stadium, jednak skuteczność zależy od zdolności degradacyjnych lizosomów w mózgu.

Streszczenie: Autorzy podsumowują najnowsze badania dotyczące zastosowania rapamycyny w leczeniu choroby Alzheimera (AD) i wyjaśniają, że skuteczność leczenia zależy od możliwości degradacyjnych lizosomów. Wskazują, że rapamycyna może być skuteczna w zapobieganiu AD, jeśli zostanie wdrożona odpowiednio wcześnie, natomiast nie jest efektywna w redukcji istniejącej patologii amyloidowej u zwierząt.

Wpływ rapamycyny na starzenie się i choroby związane z wiekiem – przeszłość i przyszłość

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 188

Rok: 2020

Autorzy: R. Selvarani, Sabira Mohammed, A. Richardson

Czasopismo: GeroScience (1)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje silne dowody na wydłużanie życia i redukcję chorób związanych z wiekiem u myszy, sugerując potencjalne zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera.

Streszczenie: W 2009 roku wykazano, że rapamycyna wydłuża życie myszy nawet przy podaniu w starszym wieku, co zmieniło postrzeganie procesu starzenia. Przez ostatnią dekadę pojawiło się wiele raportów o wpływie rapamycyny na starzenie, choroby, funkcje fizjologiczne i procesy biochemiczne u myszy. Autorzy podsumowują silne dowody na pozytywny wpływ rapamycyny na długość życia, choroby serca, ośrodkowy układ nerwowy, układ odpornościowy i starzenie komórek.

Rapamycyna poprawia pamięć rozpoznawczą i normalizuje poziomy aminokwasów oraz amin w zakręcie zębatym hipokampa u dorosłych szczurów eksponowanych na etanol w okresie noworodkowym

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 12

Rok: 2021

Autorzy: Malgorzata Lopatynska-Mazurek, A. Pankowská, E. Gibuła-Tarłowska, R. Pietura, J. Kotlinska

Czasopismo: Biomolecules (1)

Główne wnioski: Rapamycyna poprawia długotrwałą pamięć rozpoznawczą i normalizuje poziomy aminokwasów oraz amin w hipokampie dorosłych szczurów narażonych na etanol w okresie noworodkowym.

Streszczenie: Szlak mTOR odgrywa rolę w plastyczności synaptycznej przez regulację syntezy białek. Badano wpływ prewencyjnego podania rapamycyny na rozwój deficytów pamięci rozpoznawczej u dorosłych szczurów narażonych na etanol w okresie noworodkowym. Rapamycyna odwracała zaburzenia pamięci wywołane przez etanol i normalizowała poziomy aminokwasów oraz amin w hipokampie, szczególnie u samców.

Rapamycyna działa przeciwpadaczkowo poprzez przywrócenie funkcji bariery krew–mózg, równoważenie subpopulacji limfocytów T oraz hamowanie apoptozy neuronów

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 2

Rok: 2023

Autorzy: Pusong Xie, Shaobo Zhu, Huowang Zhou, Runtao Fang, Jinling Zhuang, Jiefang Wen, Miaoxiong Yang, Jinshui He

Czasopismo: Discovery medicine (1)

Główne wnioski: Rapamycyna może zmniejszać napady padaczkowe poprzez przywrócenie funkcji bariery krew–mózg, redukcję stanu zapalnego, równoważenie subpopulacji limfocytów T oraz hamowanie apoptozy neuronów i komórek glejowych w padaczce płata skroniowego.

Streszczenie: Rapamycyna jako inhibitor mTOR wykazuje działanie przeciwpadaczkowe. W modelu padaczki u szczurów podawanie rapamycyny obniżało poziomy białek związanych z barierą krew–mózg, cytokin zapalnych oraz wpływało na populacje limfocytów T. Ograniczała apoptozę neuronów i komórek glejowych w płacie skroniowym.

Wpływ rapamycyny na starzenie się z użyciem rapamycyny i jej pochodnych u ludzi: przegląd systematyczny

Typ dowodu: Przegląd systematyczny

Liczba cytowań: 26

Rok: 2024

Autorzy: Deborah J W Lee, Ajla Hodzic Kuerec, Andrea B. Maier

Czasopismo: The lancet. Healthy longevity (1)

Główne wnioski: Rapamycyna i jej pochodne poprawiają parametry fizjologiczne związane ze starzeniem w układzie odpornościowym, sercowo-naczyniowym i skórnym, bez istotnych efektów w układzie hormonalnym, mięśniowym czy neurologicznym.

Prewencja nowotworów za pomocą rapamycyny

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 39

Rok: 2023

Autorzy: M. Blagosklonny

Czasopismo: Oncotarget (2)

Główne wnioski: Rapamycyna i jej pochodne skutecznie opóźniają rozwój nowotworów poprzez oddziaływanie na komórki przednowotworowe oraz spowalnianie starzenia organizmu.

Streszczenie: Rapamycyna (sirolimus) i inne rapalogi (ewerolimus) to leki przeciwnowotworowe i przeciwstarzeniowe, które opóźniają rozwój nowotworów zarówno przez bezpośrednie oddziaływanie na komórki przednowotworowe, jak i pośrednio, poprzez spowalnianie procesu starzenia organizmu. Nowotwory to choroby związane z wiekiem, a więc, w przenośni, spowalniając czas (i starzenie), rapamycyna może opóźnić wystąpienie nowotworu. W wielu mysi modelach rapamycyna konsekwentnie i powtarzalnie zapobiega rozwojowi nowotworów. Rapamycyna spowalnia proliferację komórek i postęp nowotworzenia, co opóźnia wystąpienie raka u myszy podatnych genetycznie oraz po ekspozycji na czynniki rakotwórcze. Dane dotyczące stosowania rapamycyny i ewerolimusu u pacjentów po przeszczepach narządów są zgodne z ich działaniem prewencyjnym w odniesieniu do raka. Zaproponowano leczenie rapamycyną w celu zapobiegania rakowi płuca u palaczy i byłych palaczy. Wskazane są badania kliniczne w populacjach wysokiego ryzyka.

Immunologiczne i zależne od dawki efekty rapamycyny oraz jej rola w chemoprewencji

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 13

Rok: 2022

Autorzy: A. O'Shea, F. Valdera, Daniel C. Ensley, T. Smolinsky, Jessica L. Cindass, P. K. Kemp Bohan, Annelies T Hickerson, E. Carpenter, P. McCarthy, A. Adams, T. Vreeland, G. Clifton, G. Peoples

Czasopismo: Clinical immunology (1)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje zarówno działanie immunosupresyjne, jak i immunostymulujące, przy czym jej skuteczność zależy od dawki i schematu podawania, i może znaleźć zastosowanie jako środek chemoprewencyjny w nowotworach niskiego stopnia oraz stanach przednowotworowych.

Rapamycyna celuje w STAT3 i wpływa na c-Myc hamując wzrost guza

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 45

Rok: 2021

Autorzy: Le Sun, Yu Yan, Heng Lv, Jianlong Li, Zhiyuan Wang, Kun Wang, Lin Wang, Yunxia Li, Hong Jiang, Yaoyang Zhang

Czasopismo: Cell chemical biology (1)

Główne wnioski: Rapamycyna hamuje wzrost nowotworu poprzez bezpośrednie oddziaływanie na STAT3 i c-Myc, dostarczając cennych informacji na temat rozwoju inhibitorów STAT3 w terapii przeciwnowotworowej.

Długotrwałe leczenie myszy z mutacją PTEN niskimi dawkami rapamycyny wydłuża życie i opóźnia rozwój nowotworów

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 14

Rok: 2022

Autorzy: Priyanka Tibarewal, V. Rathbone, Georgia Constantinou, Wayne P. Pearce, Mahreen Adil, Zofia Varyova, L. Folkes, Alix Hampson, G. Classen, Adriana Alves, Sara Carvalho, C. Scudamore, B. Vanhaesebroeck

Czasopismo: The Journal of Pathology (1)

Główne wnioski: Leczenie niską dawką rapamycyny wydłuża życie i opóźnia rozwój guzów u myszy z utratą genu PTEN, co sugeruje potencjalne zastosowanie w prewencji nowotworów u ludzi z PHTS i rakiem sporadycznym z wczesną aktywacją szlaku PI3K.

Streszczenie: PTEN to jeden z najczęściej inaktywowanych genów supresorowych w nowotworach. W pracy oceniono wpływ długotrwałego podawania niskiej dawki rapamycyny u myszy z utratą PTEN. Leczenie było dobrze tolerowane, wydłużało przeżycie i opóźniało rozwój różnych zmian proliferacyjnych, w tym guzów żołądkowo-jelitowych, tarczycy i przerostu endometrium. Wyniki sugerują potencjał prewencyjny rapamycyny u ludzi z PHTS oraz w nowotworach z wczesną aktywacją szlaku PI3K.

Przeciwnowotworowy efekt niskiej dawki rapamycyny w transgenicznym modelu myszy z rakiem wątroby

Typ dowodu: Randomizowane badanie kontrolowane (RCT)

Liczba cytowań: 3

Rok: 2022

Autorzy: H. Lee, Joon Ye Kim, S. Ro, M. Kim, Haeryoung Kim, D. Joo

Czasopismo: Yonsei Medical Journal (2)

Główne wnioski: Niska dawka rapamycyny może skutecznie zapobiegać rozwojowi raka wątroby, lecz może być nieskuteczna jako terapia po powstaniu guza u myszy transgenicznych.

Streszczenie: Badano, czy niska dawka rapamycyny jest skuteczna w zapobieganiu rozwojowi raka wątroby oraz leczeniu po jego powstaniu. U myszy leczonych rapamycyną przed powstaniem guza obserwowano wyraźne zahamowanie wzrostu nowotworu. Natomiast po pojawieniu się guza rapamycyna nie wykazała już istotnego działania przeciwnowotworowego.

Rapamycyna wydłuża maksymalną długość życia u myszy podatnych na nowotwory

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 241

Rok: 2010

Autorzy: V. Anisimov, M. Zabezhinski, I. Popovich, T. Piskunova, A. V. Semenchenko, M. Tyndyk, M. Yurova, M. Antoch, M. Blagosklonny

Czasopismo: The American journal of pathology (1)

Główne wnioski: Rapamycyna wydłuża życie i hamuje karcynogenezę u myszy podatnych na nowotwory poprzez spowolnienie starzenia organizmu i redukcję powstawania oraz wielkości guzów.

Streszczenie: Inhibitor mTOR rapamycyna zapobiega przyrostowi masy ciała, spowalnia tempo starzenia, wydłuża życie i hamuje rozwój nowotworów u myszy transgenicznych HER-2/neu. Istotnie opóźniała pojawianie się nowotworów oraz zmniejszała liczbę i wielkość guzów.

Rapamycyna zapobiega utracie pęcherzyków jajnikowych wywołanej cyklofosfamidem i potencjalnie hamuje proliferację guza w modelu myszy z rakiem piersi

Typ dowodu: Randomizowane badanie kontrolowane (RCT)

Liczba cytowań: 7

Rok: 2024

Autorzy: Yuji Tanaka, T. Amano, Akiko Nakamura, Fumi Yoshino, A. Takebayashi, Akimasa Takahashi, Hiroyuki Yamanaka, Ayako Inatomi, Tetsuro Hanada, Y. Yoneoka, S. Tsuji, Takashi Murakami

Czasopismo: Human Reproduction (Oxford, England) (1)

Główne wnioski: Połączenie rapamycyny i cyklofosfamidu może zmniejszać toksyczność jajnikową oraz potencjalnie hamować wzrost guza u pacjentek z rakiem piersi.

Streszczenie: Codzienne podawanie rapamycyny i cyklicznego cyklofosfamidu hamowało utratę pęcherzyków pierwotnych jajnika i sugerowało możliwość dodatkowego działania przeciwnowotworowego w modelu myszy z rakiem piersi. Rapamycyna hamowała aktywację szlaku mTOR w jajnikach i guzach, zmniejszała proliferację komórek nowotworowych i chroniła rezerwę jajnikową.

Wydłużenie życia i prewencja nowotworów u myszy transgenicznych HER-2/neu leczonych niskimi dawkami rapamycyny podawanymi okresowo

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 71

Rok: 2014

Autorzy: I. Popovich, V. Anisimov, M. Zabezhinski, A. V. Semenchenko, M. Tyndyk, M. Yurova, M. Blagosklonny

Czasopismo: Cancer Biology & Therapy (2)

Główne wnioski: Niskie, okresowe dawki rapamycyny mogą wydłużać życie i opóźniać rozwój nowotworów u myszy podatnych na nowotwory, jednak relacja między wydłużeniem życia a prewencją nowotworów jest złożona.

Rapamycyna hamuje wzrost komórek raka jamy ustnej poprzez promowanie stresu oksydacyjnego oraz hamowanie szlaków ERK1/2, NF-κB i beta-kateniny

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 9

Rok: 2022

Autorzy: A. Semlali, Sofia Papadakos, Camille Contant, Ikram Zouaoui, M. Rouabhia

Czasopismo: Frontiers in Oncology (2)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje potencjał jako strategia leczenia i prewencji raka jamy ustnej poprzez hamowanie wzrostu komórek nowotworowych i promowanie apoptozy przez stres oksydacyjny oraz tłumienie szlaków promujących nowotworzenie.

Rapamycyna hamuje cechy stemness komórek nabłonka gruczołu mlekowego w przednowotworowych tkankach myszy transgenicznych MMTV-ErbB2

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 0

Rok: 2018

Autorzy: Xiaohe Yang, Qingxia Zhao, Ab Parris, E. Howard, Ming Zhao, Zhiying Guo, Y. Xing, Zhikun Ma

Czasopismo: Cancer Research (1)

Główne wnioski: Rapamycyna skutecznie hamuje rozwój guzów gruczołu mlekowego wywołanych przez ErbB2 u myszy, potencjalnie obniżając ryzyko raka piersi.

Streszczenie: Rapamycyna, dobrze poznany inhibitor mTOR, hamuje karcynogenezę piersi na różnych etapach, w tym inicjacji, inwazji i przerzutowania, w modelach zwierzęcych. Zmniejsza objętość i masę guzów oraz hamuje rozwój morfologiczny gruczołu mlekowego, populacje komórek macierzystych oraz szlaki sygnałowe odpowiedzialne za nowotworzenie.

Selektywna synergia rapamycyny w połączeniu z metioninazą wobec komórek nowotworowych w porównaniu z komórkami prawidłowymi

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 11

Rok: 2024

Autorzy: Daniel Ardjmand, Yutaro Kubota, Motokazu Sato, Q. Han, Kohei Mizuta, Sei Morinaga, Robert M. Hoffman

Czasopismo: AntiCancer Research (2)

Główne wnioski: Rapamycyna i rMETase wykazują synergistyczny efekt wobec komórek raka jelita grubego, co sugeruje możliwość skutecznej terapii celowanej.

Streszczenie: W połączeniu rapamycyna i rMETase wykazują synergistyczne, przeciwnowotworowe działanie wobec komórek raka jelita grubego, nie wpływając negatywnie na komórki prawidłowe. Połączenie tych leków może być skuteczną strategią terapii celowanej.

Rapamycyna wywołuje zmiany fenotypowe w komórkach raka jamy ustnej, które mogą sprzyjać odpowiedziom limfocytów T

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 3

Rok: 2024

Autorzy: Amirmoezz Yonesi, K. Tomihara, Danki Takatsuka, H. Tachinami, Manabu Yamazaki, Amir Reza Younesi Jadidi, M. Takaichi, S. Imaue, K. Fujiwara, Shin-Ichi Yamada, J. Tanuma, Makoto Noguchi

Czasopismo: Biomedicines (1)

Główne wnioski: Rapamycyna w leczeniu raka jamy ustnej może wywoływać bezpośrednie efekty przeciwnowotworowe oraz immunomodulujące, poprzez hamowanie aktywności mTOR i wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej.

Streszczenie: Leczenie rapamycyną hamowało proliferację komórek raka jamy ustnej, zwiększało apoptozę i ekspresję cząsteczek powierzchniowych sprzyjających odpowiedziom limfocytów T. U myszy zmniejszało wzrost guza oraz zwiększało odsetek komórek odpornościowych, w tym limfocytów CD4+ i CD8+, oraz komórek dendrytycznych.

Rapamycyna jako potencjalny lek alternatywny w raku płaskonabłonkowym dziąsła Ca9-22: wpływ na cykl komórkowy, apoptozę i profil genetyczny autofagii

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 1

Rok: 2024

Autorzy: Sofia Papadakos, Hawraa Issa, Abdulaziz Alamri, Abdullah Alamri, A. Semlali

Czasopismo: Pharmaceuticals (1)

Główne wnioski: Rapamycyna ma potencjał jako środek kliniczny do leczenia raka dziąsła Ca9-22, hamując wzrost komórek i indukując apoptozę, autofagię oraz stres komórkowy.

Resweratrol wzmacnia przeciwnowotworowe efekty rapamycyny w raku brodawkowatym tarczycy: udział szlaku PI3K/AKT/mTOR

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 42

Rok: 2020

Autorzy: Peng Bian, Wei Hu, Chuan Liu, Liang Li

Czasopismo: Archives of biochemistry and biophysics (1)

Główne wnioski: Połączenie rapamycyny i resweratrolu znacząco wzmacnia działanie przeciwnowotworowe w raku brodawkowatym tarczycy poprzez hamowanie proliferacji, inwazji, migracji i indukcję apoptozy z udziałem szlaku PI3K/AKT/mTOR.

Krótkotrwałe leczenie rapamycyną może wydłużyć życie i poprawić zdrowie myszy w średnim wieku

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 322

Rok: 2016

Autorzy: Alessandro Bitto, Takashi K Ito, Victor V. Pineda, Nicolas J LeTexier, Heather Z Huang, Elissa Sutlief, Herman Tung, Nicholas Vizzini, Belle Chen, Kaleb Smith, Daniel Meza, Masanao Yajima, R. Beyer, Kathleen F. Kerr, D. Davis, C. H. Gillespie, J. Snyder, P. Treuting, M. Kaeberlein

Czasopismo: eLife (1)

Główne wnioski: Krótkotrwałe leczenie rapamycyną wydłuża życie i poprawia zdrowie myszy w średnim wieku, sugerując potencjalne korzyści w prewencji starzenia i nowotworów.

Streszczenie: Trzymiesięczne leczenie rapamycyną wydłużało oczekiwaną długość życia nawet o 60% i poprawiało wskaźniki zdrowotne u myszy w średnim wieku. Towarzyszyło temu przekształcenie mikrobiomu i przesunięcie występowania nowotworów.

Rapamycyna jest skutecznym inhibitorem przerzutów raka nerki u ludzi

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 217

Rok: 2003

Autorzy: F. Luan, R. Ding, V. Sharma, W. Chon, M. Lagman, M. Suthanthiran

Czasopismo: Kidney international (1)

Główne wnioski: Rapamycyna skutecznie hamuje przerzuty raka nerki u ludzi i może zapobiegać progresji u pacjentów z ESRD po przeszczepie nerki.

Streszczenie: Rapamycyna zmniejszała liczbę przerzutów do płuc w modelu myszy SCID z rakiem nerki, przedłużała przeżycie i hamowała cykl komórkowy oraz ekspresję VEGF-A. Sugeruje to wartość kliniczną rapamycyny u pacjentów z rakiem nerki, zwłaszcza po przeszczepie.

Rapamycyna zwiększa wrażliwość komórek białaczkowych na chemioterapię przez regulację apoptozy i autofagii zależnej od szlaku mTORC1

Typ dowodu: Badanie na zwierzętach

Liczba cytowań: 3

Rok: 2024

Autorzy: Jing Xu, Siwen Zong, Tianle Sheng, Ji-Fu Zheng, Qiong Wu, Qingming Wang, A. Tang, Yuan Song, Yan Fei, Zhenjiang Li

Czasopismo: International journal of hematology (2)

Główne wnioski: Rapamycyna w połączeniu z chemioterapią skutecznie leczy ostrą białaczkę szpikową (AML), prawdopodobnie poprzez mechanizmy zależne od szlaku mTORC1.

Streszczenie: Rapamycyna oraz chemioterapia hamowały proliferację komórek AML, tłumiły wzrost nowotworu i poprawiały przeżycie myszy. Efekt był silniejszy w terapii skojarzonej. Mechanizm obejmuje nasilenie apoptozy i autofagii zależnej od mTORC1.

Targeting ageing with rapamycin and its derivatives in humans: a systematic review.

Typ dowodu: Przegląd systematyczny

Liczba cytowań: 26

Rok: 2024

Autorzy: Deborah J W Lee, Ajla Hodzic Kuerec, Andrea B. Maier

Czasopismo: The lancet. Healthy longevity (1)

Główne wnioski: Rapamycyna i jej pochodne poprawiają parametry fizjologiczne związane ze starzeniem w układzie immunologicznym, sercowo-naczyniowym i skórnym bez istotnego wpływu na układ hormonalny, mięśniowy czy nerwowy.

Profil bezpieczeństwa nanocząstek perfluorowęglanowych z rapamycyną w prewencji nefrotoksyczności cisplatyny

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 9

Rok: 2022

Autorzy: Q. Zhou, J. Doherty, A. Akk, Luke E. Springer, Ping Fan, I. Spasojević, G. Halade, Huanghe Yang, C. Pham, S. Wickline, Hua Pan

Czasopismo: Nanomaterials (1)

Główne wnioski: Nanocząstki perfluorowęglanowe z rapamycyną mogą zmniejszać ostre uszkodzenie nerek wywołane cisplatyną, poprawiając farmakokinetykę i bezpieczeństwo leku bez osłabienia działania przeciwnowotworowego.

Streszczenie: Nanostrukturyzowane systemy dostarczania rapamycyny mogą ograniczać nefrotoksyczność chemioterapii cisplatyną, poprawiając parametry bezpieczeństwa i farmakokinetyki, przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności terapii przeciwnowotworowej.

Rapamycyna: bakterio-pochodny immunosupresant o działaniu przeciwmiażdżycowym i zastosowaniach klinicznych

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 53

Rok: 2019

Autorzy: Yandong Liu, Futang Yang, S. Zou, L. Qu

Czasopismo: Frontiers in Pharmacology (1)

Główne wnioski: Rapamycyna, bakteryjny immunosupresant, wykazuje liczne efekty ochronne przeciw miażdżycy oraz została z powodzeniem zastosowana klinicznie w prewencji restenozy i zwężenia przeszczepów naczyniowych.

Streszczenie: Rapamycyna hamuje proliferację komórek, stymuluje autofagię oraz wykazuje ochronne działanie w miażdżycy przez oddziaływanie na komórki śródbłonka, makrofagi, mięśniówki naczyń i limfocyty. Została skutecznie użyta do zapobiegania restenozy u pacjentów z chorobą wieńcową.

Rapamycyna zwiększa metabolizm oksydacyjny i poprawia elastyczność metaboliczną w ludzkich fibroblastach serca

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 51

Rok: 2018

Autorzy: Timothy Nacarelli, Ashley Azar, Oya Altinok, Z. Orynbayeva, C. Sell

Czasopismo: GeroScience (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna zwiększa metabolizm oksydacyjny i poprawia elastyczność metaboliczną w ludzkich fibroblastach serca, potencjalnie zapobiegając przedwczesnemu starzeniu i promując długowieczność.

Streszczenie: Hamowanie sygnalizacji mTOR za pomocą rapamycyny zostało wykazane jako czynnik wydłużający długość i jakość życia w wielu modelach organizmów; jednak dokładne mechanizmy korzystnych efektów rapamycyny pozostają niejasne. Wcześniej wykazaliśmy, że rapamycyna opóźnia starzenie się ludzkich komórek, a zwiększona biogeneza mitochondriów i ochrona przed stresem mitochondrialnym jest jednym z mechanizmów korzystnych efektów leczenia rapamycyną. Tutaj, wykorzystując dwa modele starzenia: starzenie replikacyjne i starzenie wywołane obecnością mutacji lamininy A charakterystycznej dla progerii Hutchinsona-Gilforda, wykazujemy, że starzenie się komórek wiąże się ze wzmożoną glikolizą i zwiększoną fosforylacją oksydacyjną, które są redukowane przez rapamycynę. Pomiar funkcji mitochondrialnej wskazuje, że bezpośrednimi celami rapamycyny w mitochondriach są dehydrogenaza bursztynianowa oraz mitochondrialna aminotransferaza alaninowa. Zwiększona aktywność tych enzymów może być częścią złożonych mechanizmów umożliwiających mitochondriom powrót do optymalnej fosforylacji oksydacyjnej i odporności na starzenie. Potwierdza to fakt, że hodowle traktowane rapamycyną nie ulegają przedwczesnemu starzeniu w odpowiedzi na zastąpienie glukozy galaktozą w pożywce, co wymusza większe poleganie na fosforylacji oksydacyjnej. Dodatkowo, długoterminowe leczenie rapamycyną zwiększa ekspresję mitochondrialnego białka transportowego UCP2, ułatwiającego transport metabolitów przez błonę mitochondrialną. Wyniki sugerują, że rapamycyna wpływa na funkcjonowanie mitochondriów zarówno poprzez bezpośrednią interakcję z organellami, jak i poprzez zmianę ekspresji genów kodujących mitochondrialne białka transportowe.

Specyficzne dla płci i wieku metaboliczne skutki leczenia rapamycyną we wczesnym okresie życia u myszy UM-HET3

Typ dowodu:

Liczba cytowań: 0

Rok: 2024

Autorzy: Yun Zhu, R. Stockwell, David Medina, Rong Yuan, Andrzej Bartke

Czasopismo: Innovation in Aging (Q1)

Główne wnioski: Leczenie rapamycyną we wczesnym okresie życia u myszy wywołuje długotrwałe zmiany parametrów metabolicznych, których efekty zależą od płci i wieku.

Streszczenie: Myszy UM-HET3 były leczone rapamycyną (4 mg/kg, i.p., 3 razy w tygodniu) od 15 do 56 dnia życia. W 15 dniu nie odnotowano istotnych różnic masy ciała między grupami leczonymi i kontrolnymi w obrębie każdej płci. W trakcie leczenia samce z grupy leczonej konsekwentnie miały niższą masę ciała niż samce kontrolne (test parowany-t, P < 0,01), natomiast u samic nie zaobserwowano różnic. Leczenie znacząco zmniejszyło względną masę tłuszczu (wisceralnego, podskórnego i brunatnego) u samców, ze wskazaniem na redukcję względnej masy trzustki oraz istotnym wzrostem względnej masy serca, wątroby i nerek. U samic nie odnotowano znaczących zmian mas narządów. W wieku 2 miesięcy rapamycyna znacząco podniosła poziom glukozy na czczo u samców (test t, P = 0,0002), ale nie u samic. W wieku 6 miesięcy poziom glukozy na czczo był znacząco niższy u leczonych myszy w porównaniu z kontrolą, z redukcją o 26,7% u samców i 15,7% u samic (test t, P = 0,0001 oraz 0,041). Tolerancja glukozy, oceniana na podstawie pola pod krzywą (AUC), była istotnie zwiększona przez rapamycynę u obu płci w wieku 2 i 6 miesięcy (test t, P < 0,05), z wyjątkiem 6-miesięcznych samców. W teście tolerancji insuliny nie stwierdzono istotnych efektów ani interakcji. Kalorymetria pośrednia nie wykazała istotnych zmian w produkcji ciepła, zaobserwowano jedynie wskazanie wzrostu współczynnika oddechowego (RQ) u leczonych samców. Wyniki sugerują, że leczenie rapamycyną we wczesnym okresie życia może mieć długoterminowy wpływ na parametry metaboliczne, a efekty zależą od płci i wieku.

Czas trwania leczenia rapamycyną różnicuje jej wpływ na metabolizm u myszy

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 182

Rok: 2013

Autorzy: Yimin Fang, Reyhan M Westbrook, Cristal M. Hill, R. Boparai, O. Arum, Adam Spong, Feiya Wang, M. Javors, Jie Chen, Liou Y Sun, A. Bartke

Czasopismo: Cell Metabolism (Q1)

Główne wnioski: Przedłużone leczenie rapamycyną u myszy prowadzi do korzystnych zmian metabolicznych, tłumacząc tzw. 'paradoks rapamycyny' i wspierając potencjalne znaczenie metabolicznych zmian dla długowieczności.

Rapamycyna odwraca deficyty metaboliczne u myszy z niedoborem laminy A/C

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 50

Rok: 2016

Autorzy: Chen-Yu Liao, Sydney S Anderson, Nicole H Chicoine, Jarrott R Mayfield, Emmeline C. Academia, Joy A Wilson, Chalermkwan Pongkietisak, M. A. Thompson, Earl P Lagmay, Delana M Miller, Yuehmei Hsu, Mark A. McCormick, Monique N. O’Leary, B. Kennedy

Czasopismo: Cell Reports (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna może odwrócić deficyty metaboliczne u myszy z niedoborem laminy A/C, przywracając ilość tkanki tłuszczowej oraz sygnalizację mTOR.

Rapamycyna zwiększa wydajność mitochondrialną poprzez mtDNA-zależne przeprogramowanie metabolizmu mitochondriów u muszki owocowej

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 55

Rok: 2014

Autorzy: Eugenia Villa-Cuesta, Marissa A. Holmbeck, D. Rand

Czasopismo: Journal of Cell Science (Q1)

Główne wnioski: Korzystne efekty rapamycyny na metabolizm mitochondrialny zależą od genów zakodowanych w mtDNA, sugerując związek między genotypem mitochondrialnym a jej wpływem na szlaki metaboliczne.

Streszczenie: Obniżenie aktywności ścieżki mTOR poprzez jej inhibitor, rapamycynę, jest obiecującą interwencją farmakologiczną, która naśladuje korzyści restrykcji kalorycznej. Modulacja mTOR ma różnorodne efekty na metabolizm i biogenezę mitochondriów, ale rola genotypu mitochondrialnego w tych efektach pozostaje nieznana. Tutaj wykorzystujemy nowe linie Drosophila z wymienionym genomem mitochondrialnym, by przetestować hipotezę, że geny zakodowane w mtDNA wpływają na szlak mTOR. Pokazujemy, że rapamycyna zwiększa oddychanie mitochondrialne i aktywność dehydrogenazy bursztynianowej, zmniejsza produkcję H2O2 i generuje odmienne profile metabolitów w izolowanych mitochondriach w porównaniu do całych muszek. Efekty te są zniesione, gdy różnorodne genomy mitochondrialne D. simulans zostają wprowadzone do wspólnego jądrowego tła genetycznego, co pokazuje, że korzystne efekty rapamycyny na metabolizm mitochondrialny zależą od genów zakodowanych w mtDNA. Rapamycyna jest w stanie zwiększać oddychanie mitochondrialne nawet przy zablokowanej aktywności dehydrogenazy bursztynianowej, co sugeruje, że korzystne efekty rapamycyny na te dwa procesy są niezależne. Ogólnie, to badanie po raz pierwszy pokazuje związek między genotypem mitochondrialnym a efektami rapamycyny na szlaki metaboliczne mitochondriów.

Leczenie rapamycyną poprawia metabolizm glukozy w mysim modelu cukrzycy typu 2

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 46

Rok: 2016

Autorzy: P. Reifsnyder, K. Flurkey, Austen Te, D. Harrison

Czasopismo: Aging (Albany NY) (Q2)

Główne wnioski: Leczenie rapamycyną może poprawiać metabolizm glukozy w modelach mysich cukrzycy typu 2, a efekty zależą od fizjologii trzustki osobnika.

Streszczenie: Wiele badań sugeruje, że leczenie rapamycyną promuje insulinooporność, co mogłoby sugerować negatywne skutki dla pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2D) lub zagrożonych T2D. Nowe dowody wskazują jednak, że rapamycyna przynosi pewne korzyści dla metabolizmu energii nawet w kontekście T2D. Przebadaliśmy 5 mysich modeli T2D, aby ocenić wpływ rapamycyny na uznane markery homeostazy glukozy w szerokim zakresie środowisk T2D. Dietetyczne leczenie rapamycyną nie pogarszało upośledzonej tolerancji glukozy lub insuliny, ani nie podnosiło poziomu lipidów wraz z postępem T2D. Rapamycyna zwiększała wrażliwość na insulinę i redukowała przyrost masy w 3 modelach, a zmniejszała hiperinsulinemię w 2 modelach. Kluczowym czynnikiem różnicującym odpowiedź była zawartość insuliny w trzustce: modele z niską zawartością insuliny w trzustce wykazywały więcej korzystnych efektów niż te z wysoką. Jednakże, istnieje minimalny próg zawartości insuliny, poniżej którego pojawiała się hiperglikemia, jak w modelu TALLYHO. Wyniki sugerują, że korzystne lub niekorzystne skutki metaboliczne leczenia rapamycyną w cukrzycy typu 2 zależą od interakcji tego leku z fizjologią trzustki danego modelu.

Koterapia rapamycyną i metforminą normalizuje wrażliwość na insulinę i redukuje powikłania zespołu metabolicznego u myszy z cukrzycą typu 2

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 12

Rok: 2022

Autorzy: P. Reifsnyder, K. Flurkey, R. Doty, N. Calcutt, R. Koza, D. Harrison

Czasopismo: Aging Cell (Q1)

Główne wnioski: Połączenie rapamycyny i metforminy skutecznie normalizuje wrażliwość na insulinę i ogranicza powikłania zespołu metabolicznego u myszy z cukrzycą typu 2, z potencjalnym zastosowaniem w leczeniu cukrzycy i promowaniu zdrowego starzenia.

Streszczenie: Leczenie rapamycyną wywiera zarówno pozytywne, jak i negatywne efekty na przebieg cukrzycy typu 2 (T2D) w poligenowym modelu rekombinowanych myszy NONcNZO10/LtJ (NcZ10). Wykazano, że terapia skojarzona z metforminą łagodzi negatywne efekty rapamycyny, jednocześnie utrzymując jej korzyści. Od 12 do 30 tygodnia życia samce NcZ10 otrzymywały dietę kontrolną lub diety z dodatkiem rapamycyny, metforminy lub obu leków. Rapamycyna sama redukowała przyrost masy i tłuszczu, HOMA-IR oraz stany zapalne, zapobiegała hiperinsulinemii i stłuszczeniu wątroby, ale nasilała hiperglikemię, hipertriglicerydemię i degranulację wysp trzustkowych. Metformina sama redukowała hiperinsulinemię i poziom białka C-reaktywnego, ale nasilała nefropatię. Terapia skojarzona zachowywała korzyści obu leków, jednocześnie zapobiegając wielu niekorzystnym efektom. Terapia ta odwracała skutki rapamycyny na markery oporności wątrobowej na insulinę i normalizowała systemową wrażliwość na insulinę w modelu opornym na insulinę. Wyniki są istotne dla leczenia T2D, optymalizacji leczenia rapamycyną po transplantacjach i różnych nowotworach, a także dla opracowywania terapii wspierających zdrowe starzenie.

Metaboliczne konsekwencje długoterminowego stosowania rapamycyny u marmozet

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 45

Rok: 2015

Autorzy: C. Ross, Adam B Salmon, Randy Strong, Elizabeth Fernandez, Marty Javors, Arlan Richardson, S. Tardif

Czasopismo: Aging (Albany NY) (Q2)

Główne wnioski: Długoterminowe leczenie marmozet rapamycyną skutkowało jedynie niewielkimi skutkami metabolicznymi, sugerując poprawę stanu zdrowia i funkcjonowania metabolicznego.

Streszczenie: Wykazano, że rapamycyna wydłuża życie u gryzoni, ale jej wpływ na zdrowie metaboliczne i funkcjonowanie budził kontrowersje w badaniach klinicznych i translacyjnych. Przed wprowadzeniem rapamycyny jako środka przedłużającego życie i zdrowie u ludzi, kluczowa jest ocena skutków ubocznych na szlaki metaboliczne w modelach zwierzęcych, w tym u blisko spokrewnionych naczelnych. W niniejszym badaniu stwierdzono, że długotrwałe podawanie rapamycyny marmozetom nie miało wpływu na masę ciała, a jedynie niewielkie zmniejszenie ilości tłuszczu w pierwszych miesiącach leczenia. U leczonych rapamycyną nie odnotowano ogólnych zmian w codziennej aktywności, lipidogramie ani istotnych zmian w metabolizmie glukozy, w tym tolerancji glukozy. Tkanka tłuszczowa nie wykazywała różnic w ekspresji markerów metabolicznych, podczas gdy w wątrobie zaobserwowano zahamowanie aktywności G6Pazy oraz wzrost aktywności PCK i GPI. Ogólnie, marmozety wykazywały jedynie niewielkie skutki metaboliczne przewlekłego leczenia rapamycyną, co potwierdza, że przewlekła i/lub przerywana terapia tym lekiem może poprawiać zdrowie metaboliczne i wydłużać zdrowe życie.

Przewlekłe leczenie rapamycyną powoduje nietolerancję glukozy i hiperlipidemię poprzez zwiększenie glukoneogenezy wątrobowej i zaburzenie magazynowania lipidów w tkance tłuszczowej

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 412

Rok: 2010

Autorzy: Vanessa P. Houde, S. Brûlé, William T. Festuccia, Pierre-Gilles Blanchard, K. Bellmann, Y. Deshaies, A. Marette

Czasopismo: Diabetes (Q1)

Główne wnioski: Przewlekła terapia rapamycyną u szczurów powoduje insulinooporność, poważną nietolerancję glukozy i zwiększoną glukoneogenezę, mimo umiarkowanego obniżenia zawartości tkanki tłuszczowej.

Streszczenie: Celem badania była ocena wpływu przewlekłego zahamowania szlaku mTORC1/S6K1 na metabolizm. Szczury otrzymywały rapamycynę (2 mg/kg/dzień) lub placebo przez 15 dni przed oceną metaboliczną. Terapia rapamycyną zmniejszała ilość tłuszczu i liczbę komórek tłuszczowych, a także regulowała w dół geny związane zarówno z przyjmowaniem, jak i wytwarzaniem lipidów. Leczenie promowało insulinooporność, poważną nietolerancję glukozy i zwiększoną glukoneogenezę, co związane było z podwyższoną ekspresją kluczowych genów glukoneogenezy w wątrobie (PEPCK, G6Paze) oraz zwiększoną ekspresją PGC-1α i nasilonym wiązaniem jądrowym FoxO1, CRTC2 i CREB. Te zmiany pojawiały się mimo prawidłowej aktywacji szlaku receptorów insuliny/PI3K/Akt w wątrobie. Wyniki ujawniają nowy mechanizm, w którym mTORC1/S6K1 reguluje glukoneogenezę przez modulację kluczowych czynników transkrypcyjnych, a indukcja tego programu wątrobie leży u podstaw rozwoju poważnej nietolerancji glukozy.

Rapamycyna ułatwia różnicowanie limfocytów regulatorowych T poprzez nasilenie fosforylacji oksydacyjnej

Typ dowodu: Badanie in vitro

Liczba cytowań: 20

Rok: 2021

Autorzy: Xuelu Chen, Sheng-fu Li, D. Long, J. Shan, Youping Li

Czasopismo: Cellular Immunology (Q2)

Główne wnioski: Rapamycyna promuje różnicowanie limfocytów regulatorowych T przez zakłócenie glikolizy i preferowanie metabolizmu mitochondrialnego, wpływając na ich przeprogramowanie metaboliczne.

Wpływ rapamycyny na metabolomikę wątroby szczurów z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby oparty na platformie nieseletowanej

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 1

Rok: 2024

Autorzy: Baiyun Zhao, Jing Zhang, Kaiyue Zhao, Bin Wang, Jing Liu, Chaoxuan Wang, Ling Zeng, Xin Zeng, Yan Luo

Czasopismo: Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (Q2)

Główne wnioski: Rapamycyna wykazuje potencjalny efekt ochronny wobec niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby wywołanej dietą wysokotłuszczową i wysokocholesterolową, prawdopodobnie poprzez regulację wydzielania żółci i metabolizmu glicerofosfolipidów.

Zróżnicowany wpływ rapamycyny na metabolizm glukozy w 9 szczepach wsobnych myszy

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 7

Rok: 2019

Autorzy: P. Reifsnyder, Austen Te, D. Harrison

Czasopismo: The Journals of Gerontology. Series A, Biological Sciences and Medical Sciences (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna opóźnia usuwanie glukozy u myszy, ale wywołuje szczepozależne efekty na klirens glukozy, bez zmiany ogólnej wrażliwości na insulinę, podkreślając genetyczne różnice w odpowiedzi metabolicznej.

Streszczenie: Badania u myszy sugerują, że rapamycyna negatywnie wpływa na homeostazę glukozy poprzez wywoływanie insulinooporności. Wyniki jednak są niespójne i trudne do oceny z powodu różnic w szczepach, metodach leczenia i analizach. Stosując spójny protokół, przebadano 9 szczepów wsobnych myszy pod kątem wpływu rapamycyny na metabolizm glukozy. Ogólnie, rapamycyna znacząco opóźniała klirens glukozy po obciążeniu. Nie wykazano jednak wpływu na ogólną wrażliwość na insulinę. Analiza poszczególnych szczepów wykazała, że rapamycyna indukowała wyższe wartości glukozy po 15 minutach w 7/9 szczepów, ale tylko 3 szczepy wykazały zmniejszenie klirensu glukozy w czasie. Rapamycyna obniżała zawartość insuliny w trzustce w 7 szczepach, ale nie wpłynęła na poziom insuliny w surowicy. Jeden szczep nie wykazał żadnych efektów rapamycyny na metabolizm glukozy (129), inny wykazał zwiększoną ogólną wrażliwość na insulinę (B6). Wyniki wskazują, że rapamycyna prawdopodobnie hamuje produkcję/wydzielanie insuliny u większości szczepów, wywołując przy tym szczepozależne efekty na klirens glukozy bez zmiany ogólnej wrażliwości na insulinę. Ta analiza podkreśla znaczenie genetycznych różnic w odpowiedzi metabolicznej na rapamycynę.

Oś NEAT1/hsa-miR-372-3p uczestniczy w wywołanym przez rapamycynę zaburzeniu metabolizmu lipidów

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 12

Rok: 2021

Autorzy: Guanghan Fan, Chenzhi Zhang, Xuyong Wei, Rongli Wei, Zhetuo Qi, Kangcheng Chen, Xuechun Cai, Li Xu, Linsong Tang, Junbin Zhou, Zhensheng Zhang, Zuyuan Lin, Haiyang Xie, Shusen Zheng, W. Fan, Xiao Xu

Czasopismo: Free Radical Biology & Medicine (Q1)

Główne wnioski: Celowanie w oś NEAT1/hsa-miR-372-3p/AGPS/APOC4 może pomóc w zwalczaniu dyslipidemii wywołanej rapamycyną po przeszczepieniu wątroby.

Pojedyncza dawka rapamycyny zwiększa metabolizm glukozy w mózgu, ale zmniejsza gęstość synaptyczną u szczurów Long-Evans: badanie PET

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 0

Rok: 2025

Autorzy: Frederik Gudmundsen, Zhen Li, Christina Baun, Jonas E. Svensson, Niels Langkjær, M. Palner, P. Plavén-Sigray

Czasopismo: bioRxiv (brak)

Główne wnioski: Pojedyncza dawka rapamycyny zwiększa metabolizm glukozy w mózgu, ale zmniejsza gęstość synaptyczną u szczurów, co sugeruje wielokierunkowe działanie w mózgu.

Streszczenie: Rapamycyna, inhibitor mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR), wykazuje obiecujące działanie neuroprotekcyjne w badaniach przedklinicznych. Obniżony metabolizm glukozy w mózgu i utrata gęstości synaptycznej to kluczowe cechy choroby Alzheimera, które można mierzyć in vivo za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET), umożliwiając ocenę wpływu leczenia na funkcję mózgu. W niniejszym badaniu zastosowano PET, aby zbadać ostre efekty pojedynczej dawki rapamycyny na metabolizm glukozy i gęstość synaptyczną u szczurów Long-Evans. W projekcie z powtarzanymi pomiarami oceniano zmiany w metabolizmie glukozy w mózgu za pomocą [18F]FDG PET (n=13) w punkcie wyjściowym, dzień i tydzień po podaniu rapamycyny (8 mg/kg i.p.). W osobnej grupie (n=6) mierzono gęstość synaptyczną za pomocą [18F]SynVesT-1 PET przed i dzień po podaniu rapamycyny. Wartości SUV dla [18F]FDG i objętości dystrybucji dla [18F]SynVesT-1 były analizowane. Rapamycyna wywołała znaczący wzrost SUV w wielu regionach mózgu dzień po podaniu, a efekt utrzymywał się po tygodniu. Przeciwnie, wiązanie [18F]SynVesT-1 spadło w całym mózgu 24h po podaniu, wskazując na zmniejszenie gęstości synaptycznej. Przeciwstawne efekty na metabolizm glukozy i gęstość synaptyczną sugerują wielokierunkowe działanie rapamycyny w mózgu, być może odzwierciedlające poprawę funkcji metabolicznej przy jednoczesnej utracie synaps. Wyniki sugerują, że obrazowanie PET może być użytecznym biomarkerem w badaniach klinicznych oceniających działanie rapamycyny w chorobach neurodegeneracyjnych.

Mechanistyczny cel rapamycyny: Wielki Dyrygent Metabolizmu i Starzenia

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 439

Rok: 2016

Autorzy: B. Kennedy, Dudley Lamming

Czasopismo: Cell Metabolism (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna wydłuża życie myszy przez hamowanie mTOR – głównego koordynatora metabolizmu, ale jej negatywne efekty metaboliczne mogą ograniczać jej zastosowanie w leczeniu starzenia i chorób metabolicznych.

Rapamycyna odwraca związane z wiekiem zwiększenie produkcji mitochondrialnych ROS w kompleksie I, stres oksydacyjny, akumulację fragmentów mtDNA w jądrze oraz poziom lipofuscyny, a także zwiększa autofagię w wątrobie myszy w średnim wieku

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 91

Rok: 2016

Autorzy: V. Martínez-Cisuelo, J. Gómez, I. García-Junceda, A. Naudí, R. Cabré, N. Mota-Martorell, M. López-Torres, M. González-Sánchez, R. Pamplona, G. Barja

Czasopismo: Experimental Gerontology (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna wydłuża życie myszy poprzez zmniejszenie produkcji mitochondrialnych ROS i zwiększenie autofagii, co może ograniczać uszkodzenia kumulowane wraz z wiekiem i promować długowieczność.

Wydłużenie życia indukowane rapamycyną u myszy zależy od dawki i płci oraz różni się metabolicznie od restrykcji kalorycznej

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 499

Rok: 2014

Autorzy: Richard A. Miller, D. Harrison, C. M. Astle, Elizabeth Fernandez, K. Flurkey, Melissa Han, M. Javors, Xinna Li, N. Nadon, James F. Nelson, S. Pletcher, A. Salmon, Z. D. Sharp, Sabrina Van Roekel, Lynn Winkleman, R. Strong

Czasopismo: Aging Cell (Q1)

Główne wnioski: Wpływ rapamycyny na długość życia myszy jest zależny od dawki i płci oraz charakteryzuje się odmiennymi zmianami metabolicznymi i hormonalnymi niż restrykcja kaloryczna.

Streszczenie: Rapamycyna, inhibitor kinazy mTOR, wydłużyła medianę życia genetycznie zróżnicowanych myszy o 23% (samce) do 26% (samice) przy dawce trzykrotnie wyższej niż w poprzednich badaniach; maksymalna długość życia również wzrosła w obu płciach. Efekt był większy u samic na każdej dawce, prawdopodobnie odzwierciedlając różnice w poziomach leku. Część zmian hormonalnych i metabolicznych obserwowanych przy restrykcji kalorycznej nie występuje u myszy z rapamycyną, a ekspresja genów wątrobowych zaangażowanych w metabolizm ksenobiotyków jest odmienna w obu interwencjach, co sugeruje odrębny mechanizm działania.

Zmiana podejścia do metabolicznych skutków ubocznych rapamycyny

Typ dowodu: Przegląd literatury

Liczba cytowań: 40

Rok: 2015

Autorzy: A. Salmon

Czasopismo: Oncotarget (Q2)

Główne wnioski: Rapamycyna może wydłużać życie i poprawiać funkcje związane ze starzeniem u myszy, ale jej potencjał jako leku pro-longevity napotyka na ograniczenia ze względu na skutki metaboliczne oraz możliwość trwałych zmian w funkcjonowaniu metabolicznym.

Streszczenie: Rapamycyna, inhibitor szlaku mTOR, może wydłużać życie i poprawiać wiekowe upośledzenie funkcji u myszy, stanowiąc pierwszy dowód na to, że lek może spowolnić proces starzenia u ssaków. Jednak jej potencjał translacyjny do spowolnienia starzenia lub zapobiegania chorobom związanym z wiekiem u zdrowych ludzi pozostaje niejasny, głównie z powodu ryzyka skutków ubocznych, takich jak hiperglikemia, insulinooporność czy nowe przypadki cukrzycy typu 2. Najnowsze badania wskazują, że metaboliczne skutki rapamycyny są odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Otwiera to możliwości stosowania przerywanych schematów leczenia lub łączenia rapamycyny z innymi lekami w celu zminimalizowania skutków ubocznych przy zachowaniu korzyści długowieczności.

Insulinooporność wywołana rapamycyną jest pośredniczona przez utratę mTORC2 i nie jest powiązana z długowiecznością

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 1105

Rok: 2012

Autorzy: Dudley Lamming, Lan Ye, P. Katajisto, M. Goncalves, M. Saitoh, Deanna M Stevens, James G. Davis, A. Salmon, Arlan Richardson, R. Ahima, D. Guertin, D. Sabatini, J. Baur

Czasopismo: Science (Q1)

Główne wnioski: Rapamycyna wydłuża życie, ale zaburza regulację metaboliczną i wrażliwość na insulinę; efekt ten wynika z zahamowania mTORC2 i można go oddzielić od efektu wydłużenia życia.

Streszczenie: Długotrwałe podawanie rapamycyny wydłuża życie różnych organizmów, ale jednocześnie zaburza metabolizm i działanie insuliny. Autorzy wykazali, że efekt metaboliczny związany jest z zahamowaniem mTORC2, a nie mTORC1. U myszy z obniżoną aktywnością mTORC1 wydłużenie życia zachodziło bez zaburzeń metabolicznych, co sugeruje, że wpływ na długość życia można oddzielić od efektów metabolicznych. Otwiera to potencjał dla bardziej selektywnej modulacji mTOR w celach terapeutycznych.

Nutritional reprogramming of mouse liver proteome is dampened by metformin, resveratrol, and rapamycin.

Typ dowodu: Badanie eksperymentalne

Liczba cytowań: 43

Rok: 2021

Autorzy: D. L. Le Couteur, Samantha M. Solon-Biet, B. Parker, T. Pulpitel, A. Brandon, Nicholas J. Hunt, J. A. Wali, R. Gokarn, A. Senior, G. Cooney, D. Raubenheimer, V. Cogger, David E. James, S. Simpson

Czasopismo: Cell Metabolism (Q1)

Główne wnioski: Metformina, resweratrol i rapamycyna tłumią wpływ diety na proteom wątroby, wpływając na podstawowe procesy, takie jak funkcja mitochondrialna i składanie RNA.